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科大团队在RNA沉默机制研究中取得突破

 为基因调控机制奠定关键科学基础

03 良好健康与福祉
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這項研究由科大生命科學部副教授阮俊英教授（Tuan Anh NGUYEN）（右）領導，並由博士生Minh Khoa Ngo（左）與Cong Truc Le共同完成。

這項研究由科大生命科學部副教授阮俊英教授（Tuan Anh NGUYEN）（右）領導，並由博士生Minh Khoa NGO（左）與Cong Truc LE共同完成。

图中概括展示DICER的决策过程。图中展示了人类体内的关键核酸酶DICER如何像「智慧尺」一样，精准决定在RNA上哪个位置进行切割。「G」路径（左）：当RNA以字母G开头时，它会嵌入一个绿色口袋。在一般情况下，这会导致较短的剪切（21 个单位）。然而，如果RNA具有特定的内部形状，酵素会物理性地扭转这条链（红色线），覆盖原本的规则，改为进行较长的切割（22 个单位）。「U」路径（右）：当RNA以字母 U 开头时，它会嵌入一个粉红色口袋。这个口袋的形状会自然地对准RNA，使其每次都进行较长的切割（22个单位），不论RNA的内部结构如何都会被导向该处进行切割。

图中概括展示DICER的决策过程。图中展示了人类体内的关键核酸酶DICER如何像「智慧尺」一样，精准决定在RNA上哪个位置进行切割。「G」路径（左）：当RNA以字母G开头时，它会嵌入一个绿色口袋。在一般情况下，这会导致较短的剪切（21 个单位）。然而，如果RNA具有特定的内部形状，酵素会物理性地扭转这条链（红色线），覆盖原本的规则，改为进行较长的切割（22 个单位）。「U」路径（右）：当RNA以字母 U 开头时，它会嵌入一个粉红色口袋。这个口袋的形状会自然地对准RNA，使其每次都进行较长的切割（22个单位），不论RNA的内部结构如何都会被导向该处进行切割。

香港科技大学（科大）研究团队在生物学 RNA 沉默机制研究中取得突破性发现，发现人类体内关键核酸酶DICER能精准调控微小核糖核酸（microRNAs, miRNA）的机理。这一科研突破将有助推动基因调控研究的发展，为深入了解癌症、免疫系统疾病及遗传疾病机制提供全新角度。

这项研究由科大生命科学部副教授阮俊英教授（Tuan Anh NGUYEN）领导，并由博士生Minh Khoa NGO与Cong Truc LE共同完成，并以《DICER cleavage fidelity is governed by 5′-end binding pockets》为题撰写论文刊登于国际级学术期刊Nature。

人类生命的讯息由DNA基因组负责编码，并透过信使RNA（核醣核酸）传递与执行 DNA的遗传讯息。RNA通常是单股，由核醣与 A（腺嘌呤）、U（尿嘧啶）、G（鸟嘌呤）、C（胞嘧啶）四种核糖核苷酸组成。RNA参与许多细胞的重要功能，包括製造蛋白质、调控基因表现，甚至在某些病毒中充当遗传物质。在RNA的世界中，DICER 核酸酶扮演关键的「精密剪刀」角色，它会将双股RNA切割成极短的小片段，使这些小RNA能进入细胞的沉默系统，用来辨识并关闭错误或不需要的基因讯息，犹如在文章中标记与删除错字。

过去科学家一直聚焦研究DICER核酸酶如何实现精准切割功能。科大团队透过前沿的生物化学与结构生物学技术，包括高通量生化实验及冷冻电子显微镜技术，在原子解析度上揭示了DICER与RNA的相互作用过程。研究第一作者、博士生Minh Khoa Ngo表示：「冷冻电子显微镜技术让我们在原子解析度上观察RNA底物与DICER的结合过程，这些分子影像清晰展现了该核酸酶针对不同RNA序列做出的动态调整，从根本上改变了我们对其功能的认知。」

团队发现DICER在切割前会进行构形调整，先把RNA引导到正确的切割位置，其后利用酵素内的结构（例如5′端结合口袋的胺基酸）精准定位，最后进入「切割就绪」的形态。

领导研究的通讯作者阮俊英教授解释：「这就像剪刀能准确『看懂』每个字应在哪裏被切开，而又令整篇讯息保持正确。我们的研究不仅揭示了先前已知、偏好辨识尿嘧啶（U favoured）的5′端结合口袋，也首次发现了一个全新的、偏好辨识鸟嘌呤（G favoured）的5′端结合口袋。这两个口袋共同形成了一个『双口袋机制』（dual pocket mechanism），决定DICER在不同的位置进行切割，为阐释DICER如何适配并切割不同RNA序列提供了全新的理论依据。」

阮教授进一步补充说：「这项发现的影响远远超越生物学基础知识，不仅揭示了DICER如何整合5′端核苷酸种类、RNA结构基序（motifs），以及酵素内部结构域的动态变化以维持切割精准度，也为改良 RNA 疾病治疗药物及基因沉默技术奠定基础，进一步为解析DICER相关遗传疾病成因提供了新的研究方向。」

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